Enzim metabolik, biasanya terkait dengan produksi energi, kini diketahui juga memainkan peran penting dalam nukleus, seperti mengatur pembelahan sel dan DNA memperbaiki.
Terobosan ini, yang terungkap dalam penelitian dari Pusat Regulasi Genomik, menggarisbawahi fungsi ganda enzim, yang dapat mengarah pada pengobatan kanker baru, terutama untuk bentuk agresif seperti kanker payudara triple-negatif.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Para peneliti di Pusat Regulasi Genomik (CRG) telah menemukan bahwa enzim metabolik, yang secara tradisional dikenal karena perannya dalam produksi energi dan sintesis nukleotida, melakukan “pekerjaan kedua” yang tidak terduga di dalam inti sel. Dalam peran baru ini, enzim-enzim ini terlibat dalam tugas-tugas penting seperti pembelahan sel dan perbaikan DNA.
Temuan tersebut, dirinci dalam dua makalah penelitian yang diterbitkan hari ini (12 November) di Komunikasi Alamtidak hanya menantang keyakinan yang sudah ada dalam biologi seluler tetapi juga membuka jalur baru untuk pengobatan kanker, terutama melawan kanker agresif seperti kanker payudara triple-negatif (TNBC).
Selama beberapa dekade, buku teks biologi telah menyajikan pandangan terkotak-kotak mengenai fungsi seluler: mitokondria adalah pusat kekuatan sel, sitoplasma adalah pusat sintesis protein, dan nukleus menjaga informasi genetik. Namun, Dr. Sara Sdelci dan timnya di CRG telah menunjukkan bahwa batas antara kompartemen sel ini lebih cair daripada yang dipahami sebelumnya, dengan enzim metabolik bergerak melintasinya untuk mendukung fungsi baru dalam nukleus.
Cahaya Bulan Enzimatik dalam Biologi Seluler
“Enzim metabolik bekerja sambilan di luar lingkungan tradisionalnya. Ini seperti menemukan pembuat roti lokal Anda juga merupakan pembuat bir di kota berikutnya. Ada keterampilan yang tumpang tindih, namun mereka melakukan pekerjaan yang berbeda untuk tujuan yang berbeda,” kata Dr. Sdelci, penulis utama kedua makalah penelitian tersebut.
“Yang mengejutkan, peran sekunder mereka dalam nukleus sama pentingnya dengan fungsi metabolisme utama mereka. Ini adalah lapisan kompleksitas baru yang belum pernah kami hargai sebelumnya,” tambahnya.
Fungsi Nuklir Kritis Enzim Metabolik
Dalam salah satu penelitiannya, peneliti Dr. Natalia Pardo Lorente berfokus pada enzim metabolisme MTHFD2. Secara tradisional, MTHFD2 ditemukan di mitokondria, yang memainkan peran penting dalam mensintesis bahan penyusun kehidupan dan berkontribusi terhadap pertumbuhan sel. Penelitian Pardo Lorente mengungkapkan bahwa MTHFD2 juga menyinari inti sel, dimana ia memainkan peran penting dalam memastikan pembelahan sel yang tepat.
Studi ini adalah yang pertama menunjukkan bahwa nukleus bergantung pada jalur metabolisme untuk menjaga integritas dan stabilitas genom manusia. “Temuan kami secara mendasar mengubah pemahaman kita tentang bagaimana sel diatur,” jelas Dr. Pardo Lorente. “Intinya bukan sekedar ruang penyimpanan pasif untuk DNA; ia memiliki kebutuhan dan proses metabolismenya sendiri.”
Mengatasi Kanker Payudara Triple-Negatif
Dalam studi kedua, peneliti Dr. Marta García-Cao dan Dr. Lorena Espinar mengalihkan perhatian mereka pada kanker payudara triple-negatif, jenis kanker payudara paling agresif yang pernah ada. Penyakit ini bertanggung jawab atas satu dari delapan diagnosis kanker payudara dan menyebabkan sekitar 200.000 kasus baru setiap tahun di seluruh dunia.
Biasanya kerusakan DNA yang berlebihan memicu kematian sel. Namun, TNBC mempunyai kecenderungan untuk mengakumulasi kerusakan DNA tanpa konsekuensi, sehingga membuatnya tahan terhadap pengobatan konvensional. Studi ini membantu menjelaskan sebagian alasannya: enzim metabolik IMPDH2 berpindah ke inti sel TNBC untuk membantu proses perbaikan DNA. “IMPDH2 bertindak seperti mekanik dalam inti sel, mengendalikan respons kerusakan DNA yang akan membunuh sel kanker,” jelas García-Cao.
Memanfaatkan Kelemahan Metabolik Kanker untuk Terapi
Dengan memanipulasi tingkat IMPDH2 secara eksperimental, tim menemukan bahwa mereka dapat memberikan keseimbangan. Peningkatan IMPDH2 di dalam nukleus membuat mesin perbaikan sel kanker kewalahan, menyebabkan sel menghancurkan dirinya sendiri. “Ini seperti mengisi kapal yang tenggelam dengan lebih banyak air – pada akhirnya, kapal itu tenggelam lebih cepat,” kata Espinar. Pendekatan mereka secara efektif memaksa sel-sel TNBC untuk menyerah pada kerusakan DNA yang biasanya mereka alami.
Studi ini juga dapat mengarah pada cara-cara baru untuk memantau kanker. Penelitian tentang IMPDH2 juga mempelajari interaksinya dengan PARP1, protein yang sudah menjadi target obat kanker yang ada. “IMPDH2 dapat berfungsi sebagai biomarker untuk memprediksi tumor mana yang akan merespons penghambat PARP1,” jelas García-Cao.
Strategi Terapi dan Masa Depan Enzim Metabolik
Kedua penelitian tersebut berkontribusi pada munculnya bidang terapi yang menargetkan kanker dengan memanfaatkan kerentanan metaboliknya. “Enzim metabolik adalah target terapi yang benar-benar baru untuk kita manfaatkan. Hal ini membuka jalan bagi serangan dua arah terhadap sel kanker: mengganggu produksi energi sekaligus mengganggu kemampuan sel kanker untuk memperbaiki DNA dan membelah dengan baik. Menggabungkan strategi ini dengan pengobatan konvensional dapat mengurangi ruang bagi kanker untuk beradaptasi dan membantu mengatasi mekanisme resistensi obat yang biasa terjadi,” jelas Dr. Sdelci.
Meskipun konsep enzim yang memiliki peran ganda di dalam sel bukanlah hal baru, penelitian menunjukkan sejauh mana dan pentingnya “pekerjaan sampingan” ini baru mulai diapresiasi. “Ini adalah perubahan paradigma dan mungkin masih banyak lagi enzim metabolik yang bekerja sambilan yang belum ditemukan,” kata Dr. Pardo Lorente. “Sel lebih saling berhubungan daripada yang kita duga, dan hal ini membuka kemungkinan menarik bagi sains dan kedokteran.”
Referensi:
“Lokalisasi nuklir MTHFD2 diperlukan untuk perkembangan mitosis yang benar” 12 November 2024, Komunikasi Alam.
DOI: 10.1038/s41467-024-51847-z
“IMPDH2 nuklir mengontrol respons kerusakan DNA dengan memodulasi aktivitas PARP1” 12 November 2024, Komunikasi Alam.
DOI: 10.1038/s41467-024-53877-z
RakyatPos.ID Network
