ecDNA menjadi sorotan.
Trio makalah penelitian dari para peneliti Stanford Medicine dan kolaborator internasional mereka mengubah pemahaman para ilmuwan tentang betapa kecilnya hal ini DNA lingkaran – yang sampai saat ini dianggap tidak penting – adalah pendorong utama berbagai jenis kanker pada manusia.
Makalah tersebut, diterbitkan secara bersamaan di Alam pada bulan November 6, merinci prevalensi dan dampak prognostik dari lingkaran tersebut, yang disebut ecDNA untuk DNA ekstrachromosomal, pada hampir 15.000 kanker pada manusia; menyoroti cara pewarisan baru yang menggulingkan hukum dasar genetika; dan menjelaskan terapi antikanker yang menyasar kalangan yang sudah dalam uji klinis.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Tim tersebut, yang dikenal sebagai eDyNAmiC, adalah sekelompok ahli internasional yang dipimpin oleh profesor patologi Paul Mischel, MD. Pada tahun 2022, Mischel dan tim eDyNAmiC dianugerahi hibah sebesar $25 juta dari inisiatif Cancer Grand Challenges untuk mempelajari lebih lanjut tentang lingkaran tersebut. Cancer Grand Challenges, sebuah inisiatif penelitian yang didirikan bersama oleh Cancer Research UK dan National Cancer Institute di Amerika Serikat, mendukung komunitas global yang terdiri dari tim peneliti interdisipliner kelas dunia untuk menghadapi tantangan terberat kanker.
“Kita berada di tengah-tengah pemahaman yang benar-benar baru mengenai mekanisme umum dan agresif yang mendorong kanker,” kata Mischel, yang memegang jabatan Profesor Pendiri Fortinet. “Setiap makalah saja sudah penting, dan jika digabungkan, semuanya mewakili titik perubahan besar dalam cara kita memandang inisiasi dan evolusi kanker.” Mischel juga seorang sarjana institut di Sarafan ChEM-H di Stanford Medicine.
Mischel adalah salah satu penulis senior dari ketiga makalah tersebut; Howard Chang, MD, PhD, profesor dermatologi dan genetika, Profesor Virginia dan DK Ludwig dalam Penelitian Kanker dan peneliti Howard Hughes Medical Institute, adalah rekan penulis senior dari dua dari tiga makalah dan salah satu penulis makalah ketiga. kertas.
Lingkaran unggulan tersebut, ecDNA, berukuran kecil dan sering kali berisi beberapa gen pada DNA sirkularnya. Seringkali, gen-gen ini merupakan gen terkait kanker yang disebut onkogen. Ketika sel kanker mengandung beberapa ecDNA yang mengkode onkogen, mereka dapat meningkatkan pertumbuhan sel dan memungkinkannya menghindari pos pemeriksaan internal yang dimaksudkan untuk mengatur pembelahan sel. EcDNA juga terkadang mengkodekan gen untuk protein yang dapat melemahkan respons sistem kekebalan terhadap kanker yang sedang berkembang sehingga semakin menguntungkan pertumbuhan tumor.
Prevalensi lebih besar dari perkiraan sebelumnya
Sampai saat ini, diyakini bahwa hanya sekitar 2% tumor yang mengandung ecDNA dalam jumlah yang berarti. Namun pada tahun 2017, penelitian di laboratorium Mischel menunjukkan bahwa lingkaran kecil tersebar luas dan kemungkinan besar memainkan peran penting dalam kanker pada manusia. Pada tahun 2023, Mischel dan Chang lebih jauh menunjukkan bahwa kehadiran mereka memicu transformasi kanker pada sel prakanker.
Dalam makalah pertama dari tiga makalah, yang mana Chang adalah salah satu penulisnya dan Mischel adalah salah satu penulis seniornya, para peneliti di Inggris mengembangkan temuan Mischel pada tahun 2017 dengan menganalisis prevalensi ecDNA pada hampir 15.000 pasien kanker dan 39 jenis tumor. . Mereka menemukan bahwa 17,1% tumor mengandung ecDNA, bahwa ecDNA lebih umum terjadi setelah terapi yang ditargetkan atau pengobatan sitotoksik seperti kemoterapi, dan bahwa keberadaan ecDNA dikaitkan dengan metastasis dan kelangsungan hidup yang lebih buruk secara keseluruhan.
Para peneliti juga menunjukkan bahwa lingkaran tersebut tidak hanya berisi onkogen pemicu kanker dan gen yang memodulasi respons imun, tetapi juga lingkaran lain hanya berisi rangkaian DNA yang disebut peningkat yang mendorong ekspresi gen di lingkaran lain dengan menghubungkan dua atau lebih ecDNA bersama-sama. .
“Ini adalah ide yang sesat,” kata Chang. “EcDNA dengan elemen penambah tidak memberikan manfaat apa pun pada selnya sendiri; mereka harus bekerja dengan ecDNA lain untuk memacu pertumbuhan sel kanker. Jika dilihat melalui lensa konvensional, kehadiran ecDNA yang hanya mengkode peningkat tampaknya tidak menjadi masalah. Namun kerja tim dan hubungan fisik antara berbagai kalangan sebenarnya sangat penting dalam perkembangan kanker.”
“Studi ini merupakan upaya pengumpulan dan analisis data,” kata Mischel. “Kami mendapat pelajaran penting tentang pasien kanker mana yang terkena dampak dan gen atau rangkaian DNA apa yang ditemukan di ecDNA. Kami mengidentifikasi latar belakang genetik dan tanda-tanda mutasi yang memberi kita petunjuk tentang bagaimana kanker berasal dan berkembang.”
Mischel dan Chang adalah rekan penulis senior makalah kedua yang mempelajari bagaimana lingkaran ecDNA dipisahkan menjadi sel anak ketika sel kanker membelah. Biasanya, ecDNA terpisah secara acak selama pembelahan sel. Akibatnya, beberapa sel baru dapat memiliki banyak ecDNA sementara sel saudaranya tidak memilikinya. Perputaran genetik seperti ini meningkatkan kemungkinan bahwa setidaknya beberapa populasi sel dalam tumor akan memiliki kombinasi ecDNA yang tepat untuk menghindari tantangan lingkungan atau obat dan berkontribusi pada pengembangan resistensi obat.
Chang dan Mischel serta rekan-rekan mereka menunjukkan bahwa konsep ini masih benar sampai batas tertentu. Namun mereka menemukan bahwa, tidak seperti kromosom, transkripsi ecDNA adalah proses penyalinan rangkaian DNA ke dalamnya RNA instruksi yang kemudian digunakan untuk membuat protein — terus berlanjut selama pembelahan sel. Hasilnya, ecDNA yang bekerja bersama-sama tetap saling berhubungan selama pembelahan sel dan terpisah bersama sebagai unit multi-lingkaran menjadi sel anak.
Pandangan baru tentang kacang polong
“Hal ini melanggar aturan Gregor Mendel tentang pemilihan gen secara independen yang tidak terhubung secara fisik melalui rangkaian DNA,” kata Mischel, mengacu pada ahli biologi dan biarawan Augustinian yang pertama kali menjelaskan bagaimana sifat-sifat diwariskan selama penelitiannya terhadap tanaman kacang polong pada tahun 1860an. “Ini benar-benar menakjubkan dan merupakan kejutan yang sangat besar.”
“Sel anak yang berulang kali mewarisi kombinasi lingkaran ecDNA yang sangat menguntungkan seharusnya jarang terjadi jika pemisahan setiap jenis lingkaran benar-benar acak,” kata Chang. “Tetapi penelitian ini menunjukkan bahwa kita melihat lebih banyak 'peristiwa jackpot' ini daripada yang diperkirakan. Ini seperti menguasai poker. Sel-sel kanker yang ditangani dengan baik memiliki keuntungan yang sangat besar. Sekarang kami memahami bagaimana hal ini terjadi.”
Namun peristiwa jackpot ini menyoroti kelemahan sel kanker. Chang dan Mischel serta tim eDyNAmiC menyadari bahwa terdapat ketegangan yang melekat antara transkripsi dan replikasi, yang masing-masing dilakukan oleh mesin protein yang berjalan di sepanjang untai DNA. Ketika mesin transkripsi dan replikasi bertabrakan, proses terhenti dan sel mengaktifkan pos pemeriksaan internal untuk menghentikan pembelahan sel hingga konflik teratasi.
Makalah ketiga, dimana Chang dan Mischel adalah salah satu penulis seniornya, melaporkan bahwa pemblokiran aktivitas protein pos pemeriksaan penting yang disebut CHK1 menyebabkan kematian sel tumor yang mengandung ecDNA yang tumbuh di laboratorium dan menyebabkan regresi tumor pada tikus dengan tumor lambung. dipicu oleh lingkaran DNA.
“Hal ini membalikkan keadaan pada sel-sel kanker,” kata Chang. “Mereka kecanduan transkripsi berlebih ini; mereka tidak bisa menghentikan diri mereka sendiri. Kami menjadikannya sebagai kerentanan yang mengakibatkan kematian mereka.”
Saat ini dalam uji coba
Hasilnya cukup menjanjikan sehingga penghambat CHK1 kini berada dalam uji klinis fase awal untuk orang-orang dengan jenis kanker tertentu yang memiliki banyak salinan onkogen pada ecDNA.
“Makalah-makalah ini mewakili apa yang bisa terjadi ketika para peneliti dari berbagai laboratorium berkumpul untuk mencapai tujuan yang sama,” kata Mischel. “Ilmu pengetahuan adalah upaya sosial dan bersama-sama, melalui banyak cara untuk menyatukan data dari berbagai sumber, kami telah menunjukkan bahwa temuan ini nyata dan penting. Kami akan terus mengeksplorasi biologi ecDNA dan menggunakan pengetahuan tersebut untuk kepentingan pasien dan keluarga mereka.”
Referensi: “Pewarisan terkoordinasi DNA ekstrachromosomal dalam sel kanker” oleh King L. Hung, Matthew G. Jones, Ivy Tsz-Lo Wong, Ellis J. Curtis, Joshua T. Lange, Britney Jiayu He, Jens Luebeck, Rachel Schmargon, Elisa Scanu, Lotte Brückner, Xiaowei Yan, Rui Li, Aditi Gnanasekar, Rocío Chamorro González, Julia A. Belk, Zhonglin Liu, Bruno Melillo, Vineet Bafna, Jan R. Dörr, Benjamin Werner, Weini Huang, Benjamin F. Cravatt, Anton G. Henssen, Paul S. Mischel dan Howard Y. Chang, 6 November 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07861-8
“Asal usul dan dampak DNA ekstrachromosomal” oleh Chris Bailey, Oriol Pich, Kerstin Thol, Thomas BK Watkins, Jens Luebeck, Andrew Rowan, Georgia Stavrou, Natasha E. Weiser, Bhargavi Dameracharla, Robert Bentham, Wei-Ting Lu, Jeanette Kittel, SY Cindy Yang, Brooke E. Howitt, Natasha Sharma, Maria Litovchenko, Roberto Salgado, King L. Hung, Alex J. Cornish, David A. Moore, Richard S. Houlston, Vineet Bafna, Howard Y. Chang, Serena Nik-Zainal, Nnennaya Kanu, Nicholas McGranahan, Genomics England Consortium, Adrienne M. Flanagan, Paul S. Mischel, Mariam Jamal- Hanjani dan Charles Swanton, 6 November 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-08107-3
“Meningkatkan konflik transkripsi-replikasi menargetkan kanker positif-ecDNA” oleh Jun Tang, Natasha E. Weiser, Guiping Wang, Sudhir Chowdhry, Ellis J. Curtis, Yanding Zhao, Ivy Tsz-Lo Wong, Georgi K. Marinov, Rui Li, Philip Hanoian, Edison Tse, Salvador Garcia Mojica, Ryan Hansen, Joshua Plum, Auzon Steffy, Snezana Milutinovic, S.Todd Meyer, Jens Luebeck, Yanbo Wang, Shu Zhang, Nicolas Altemose, Christina Curtis, William J. Greenleaf, Vineet Bafna, Stephen J. Benkovic, Anthony B. Pinkerton, Shailaja Kasibhatla, Christian A. Hassig, Paul S. Mischel dan Howard Y. Chang , 6 November 2024, Alam.
DOI: 10.1038/s41586-024-07802-5
Mischel, Mariam Jamal-Hanjani, MD, PhD, profesor genomik kanker dan metastasis di Cancer Research UK Lung Cancer Centre of Excellence di University College London Cancer Institute, dan Charles Swanton, PhD, wakil direktur klinis di Francis Crick Institute adalah rekan penulis senior makalah mengenai prevalensi dan dampak ecDNA pada hampir 15.000 pasien kanker; rekan peneliti klinis Chris Bailey, PhD, dan ilmuwan bioinformatika senior Oriol Pich, MD, PhD, dari Francis Crick Institute adalah penulis utama. Jamal-Hanjani juga merupakan konsultan onkologi medis kehormatan dalam onkologi paru translasi di UCL Hospitals NHS Trust.
Mischel dan Chang adalah rekan penulis senior makalah yang merinci mekanisme pewarisan ecDNA; mahasiswa pascasarjana Raja Hung; sarjana pascadoktoral Matthew Jones, PhD; sarjana pascadoktoral Ivy Tsz-Lo Wong, PhD; dan mahasiswa pascasarjana Ellis Curtis adalah penulis utama studi ini.
Mischel, Chang dan Christian Hassig, PhD, kepala petugas ilmiah Boundless Bio, adalah penulis senior makalah yang menjelaskan pendekatan terapi baru yang menargetkan ecDNA dalam sel kanker. Sarjana pascadoktoral Jun Tang, PhD; instruktur patologi Natasha Weiser, MD; dan sarjana pascadoktoral Guiping Wang, PhD, adalah penulis utama penelitian ini.
Mischel dan Chang adalah salah satu pendiri ilmiah Boundless Bio, sebuah perusahaan onkologi berbasis di San Diego yang mengembangkan terapi kanker berdasarkan biologi ecDNA. Boundless Bio adalah sponsor studi fase 1/2 tentang penghambat CHK1 pada orang dengan tumor padat stadium lanjut atau metastasis lokal dengan amplifikasi onkogen.
Melalui tim Cancer Grand Challenges eDyNAmiC didanai oleh Cancer Research UK dan National Cancer Institute, dengan dukungan besar kepada Cancer Research UK dari Emerson Collective dan The Kamini dan Vindi Banga Family Trust.
RakyatPos.ID Network
