Kelainan Genetik Langka Baru Teridentifikasi

Para peneliti di Universitas Washington telah menemukan kelainan genetik baru yang memengaruhi pelipatan protein, sehingga menawarkan pengobatan baru yang potensial untuk kondisi otak yang langka.

Ketika kebanyakan orang yang merasa tidak enak badan mengunjungi dokter, mereka mengharapkan diagnosis dan rencana pengobatan yang jelas. Namun, bagi sekitar 30 juta orang Amerika yang mengidap penyakit langka, gejalanya tidak sesuai dengan pola penyakit yang umum, dan mereka mungkin menghabiskan waktu bertahun-tahun atau bahkan seumur hidup untuk mencari diagnosis.

ADVERTISEMENT

SCROLL TO RESUME CONTENT

Terobosan dalam Memahami Kelainan Genetik Baru

Kini, tim peneliti dari Fakultas Kedokteran Universitas Washington di St. Louis dan kolaborator internasional telah memecahkan misteri seorang anak dengan penyakit genetik langka yang tidak sesuai dengan penyakit apa pun yang diketahui. Tim tersebut menemukan hubungan antara gejala neurologis anak dan perubahan genetik yang mempengaruhi bagaimana protein terlipat dengan baik di dalam sel, memberikan diagnosis molekuler kepada orang tua dan mengidentifikasi jenis kelainan genetik yang benar-benar baru.

Temuan ini, baru-baru ini dipublikasikan di jurnal Sainsdapat mengarah pada pengobatan baru untuk malformasi otak yang langka.

Kemajuan dalam Penelitian Genetika

“Banyak pasien dengan penyakit genetik yang parah dan langka tetap tidak terdiagnosis meskipun telah dilakukan evaluasi medis yang ekstensif,” kata Stephen Pak, PhD, seorang profesor pediatri dan salah satu penulis studi tersebut. “Penelitian kami telah membantu sebuah keluarga lebih memahami penyakit anak mereka, mencegah evaluasi dan tes klinis lebih lanjut yang tidak perlu. Temuan ini juga memungkinkan untuk mengidentifikasi 22 pasien tambahan dengan gejala neurologis yang sama atau tumpang tindih dan perubahan genetik yang mempengaruhi pelipatan protein, membuka jalan bagi lebih banyak diagnosis dan, pada akhirnya, pengobatan potensial.”

Menurut Pak, sekitar 10% pasien yang diduga mengalami kelainan genetik memiliki varian gen yang belum dikaitkan dengan suatu penyakit. Karirnya difokuskan pada pemecahan misteri medis tersebut.

Pak dan penulis Tim Schedl, PhD, seorang profesor genetika dan salah satu direktur pusat skrining organisme model di WashU Medicine, menggunakan cacing gelang kecil yang disebut C. elegans untuk menilai apakah perubahan genetik spesifik yang ditemukan pada pasien yang tidak terdiagnosis bertanggung jawab atas gejala mereka. Dengan pendanaan dari Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia Eunice Kennedy Shriver Institut Kesehatan Nasional (NIH), mereka dan tim peneliti di WashU Medicine telah berkomitmen untuk memecahkan lebih banyak kasus serupa.

Metodologi dan Temuan

Untuk penelitian ini, mereka bekerja sama dengan peneliti dan dokter dari lebih dari selusin institusi di Amerika Utara, Eropa, India, dan Tiongkok untuk mengidentifikasi penyebab sekelompok temuan klinis pada seorang anak laki-laki dari Jerman, dan kasus serupa lainnya. Pasien Jerman tersebut memiliki disabilitas intelektual, tonus otot rendah, dan otak kecil dengan struktur abnormal. Dokter juga menemukan perubahan pada CCT3 gen tersebut, maka tim Pak berusaha mencari tahu apakah hal tersebut bisa menjadi penyebab kondisi pasien tersebut.

C. elegans memiliki kesamaan dengan sekitar 50% gen manusia, termasuk CCT3 gen, yang dikenal sebagai cct-3 pada cacing gelang. Weimin Yuan, PhD, staf ilmuwan di bidang pediatri dan rekan penulis pertama, menemukan hal itu C. elegans dengan varian genetik pasien bergerak lebih lambat dibandingkan cacing gelang dengan salinan gen yang sehat, hal ini menunjukkan bahwa perubahan genetik dapat memengaruhi mobilitas dan sistem saraf.

Protein CCT3 yang terpengaruh adalah bagian dari kompleks molekul TRIC/CCT besar yang bertugas melipat protein lain ke bentuk yang tepat sehingga berfungsi sebagaimana mestinya di dalam sel. Studi tersebut menemukan bahwa mesin pelipat protein tidak dapat bekerja tanpa CCT3 sehat dalam jumlah tertentu.

“Kami tahu anak tersebut memiliki satu salinan gen varian yang baik dan satu varian yang buruk,” kata Schedl. “Studi kami di C. elegans mengungkapkan bahwa perubahan genetik mengurangi aktivitas protein normal, menurunkan kapasitas mesin pelipat protein, dan keduanya C. elegans cct-3 dan manusia CCT3, memiliki 50% aktivitas tidak cukup untuk fungsi biologis normal.”

Mereka menemukan bahwa akibat dari berkurangnya mesin pelipat protein adalah protein aktin – yang membantu menjaga bentuk dan pergerakan sel – tidak terlipat dengan benar dan didistribusikan secara tidak normal ke seluruh sel. C. elegans yang membawa varian pasien.

“Pemahaman tentang dampak perubahan genetik mempengaruhi modalitas pengobatan,” tambah Schedl, “karena pengobatan yang diperlukan untuk meningkatkan jumlah protein normal berbeda dengan pengobatan yang diperlukan ketika protein tersebut beracun atau terlalu aktif.”

Kolaborator dari RWTH Aachen University di Jerman dan Stanford University melakukan penyelidikan pelengkap cct3 varian pada ikan zebra – yang menjelaskan efek gen pada perkembangan otak – dan pada ragi, yang masing-masing memperjelas perannya dalam pelipatan protein.

Implikasi untuk Perawatan dan Diagnosis di Masa Depan

Untuk menentukan apakah ada pasien lain dengan kelainan yang sama, para peneliti menggali database global individu penyandang disabilitas intelektual dan perkembangan yang dapat diakses secara bebas. Mereka mengidentifikasi 22 individu dengan perubahan genetik pada tujuh dari delapan protein CCT yang membentuk mesin pelipat protein. Kelainan pada mobilitas dan lipatan aktin kembali terlihat pada cacing gelang dengan varian yang mempengaruhi protein CCT1 dan CCT7, seperti yang diamati oleh tim Kedokteran WashU pada CCT3 yang disfungsional. Secara keseluruhan, pasien-pasien ini mewakili jenis baru penyakit genetik langka yang melibatkan mesin pelipatan protein.

“Pekerjaan ini menggarisbawahi pentingnya menggunakan model organisme yang lebih sederhana C. elegansuntuk memberikan wawasan baru tentang patobiologi manusia,” kata rekan penulis Gary Silverman, MD, PhD, Profesor Pediatri Harriet B. Spoehrer dan kepala Departemen Pediatri.

“Temuan kami dapat memberi informasi kepada para dokter, komunitas ilmiah, dan pasien serta keluarga di seluruh dunia bahwa ada perubahan pada pesan genetik yang diperlukan untuk membuat kompleks delapan protein menyebabkan penyakit,” tambah Pak, yang bersama Schedl dan tim dari Para peneliti di WashU Medicine yang didanai NIH bertujuan untuk memecahkan misteri medis yang menantang dengan menggunakan teknologi canggih. “Jika minggu depan seorang pasien dengan kelainan otak dan gejala neurologis ditemukan memiliki varian yang mempengaruhi mesin pelipat protein, pasien tersebut akan menerima diagnosis.”

Referensi: “Malformasi otak dan kejang akibat gangguan fungsi pendamping TRiC” oleh Florian Kraft, Piere Rodriguez-Aliaga, Weimin Yuan, Lena Franken, Kamil Zajt, Dimah Hasan, Ting-Ting Lee, Elisabetta Flex, Andreas Hentschel, A. Micheil Innes , Bixia Zheng, Dong Sun Julia Suh, Cordula Knopp, Eva Lausberg, Jeremias Krause, Xiaomeng Zhang, Pamela Trapane, Riley Carroll, Martin McClatchey, Andrew E. Fry, Lisa Wang, Sebastian Giesselmann, Hieu Hoang, Dustin Baldridge, Gary A . Silverman, Radio Francesca Clementina, Enrico Bertini, Andrea Ciolfi, Katherine A Blood, Jean-Madeleine de Sainte Agathe, Perrine Charles, Gaber Bergant, Goran Čuturilo, Borut Peterlin, Karin Diderich, Haley Streff, Laurie Robak, Renske Oegema, Ellen Binsber , John Herriges, Carol J. Saunders, Andrea Maier, Stefan Wolking, Yvonne Weber, Hanns Lochmüller, Stefanie Meyer, Alberto Aleman, Kiran Polavarapu, Gael Nicolas, Alice Goldenberg, Lucie Guyant, Kathleen Pope, Katherine N. Hehmeyer, Kristin G. Monaghan, Annegret Quade, Thomas Smol, Roseline Caumes, Sarah Duerinckx, Chantal Depondt, Wim Van Paesschen, Claudine Rieubland, Claudia Poloni, Michel Guipponi, Severine Arcioni, Marije Meuwissen, Anna C. Jansen, Jessica Rosenblum, Tobias B. Haack, Miriam Haack. Bertrand, Lea Gerstner, Janine Magg, Olaf Riess, Jörg B. Schulz, Norbert Wagner, Martin Wiesmann, Joachim Weis, Thomas Eggermann, Matthias Begemann, Andreas Roos, Martin Häusler, Tim Schedl, Marco Tartaglia, Juliane Bremer, Stephen C .Pak , Judith Frydman, Miriam Elbracht dan Ingo Kurth, 31 Oktober 2024, Sains.
DOI: 10.1126/science.adp8721

Pekerjaan ini didukung oleh Institut Nasional Kesehatan Anak dan Pembangunan Manusia dari Institut Kesehatan Nasional (NIH), nomor hibah R01 HD110556; NIH, nomor hibah GM74074 dan GM56433; Institut Penemuan Anak, Yayasan Rumah Sakit Anak St Louis; Kementerian Kesehatan Italia, nomor hibah RCR-2022-23682289 dan PNRR-MR1-2022-12376811; Institut Penelitian Kesehatan Kanada (CIHR) untuk Hibah Yayasan, nomor hibah FDN-167281; Hibah Tim Transnasional, nomor hibah ERT-174211; Hibah Jaringan OR2-189333, nomor hibah NMD4C; Yayasan Inovasi Kanada, nomor hibah CFI-JELF 38412; program Ketua Penelitian Kanada (Ketua Penelitian Kanada dalam Genomik dan Kesehatan Neuromuskuler), nomor hibah 950-232279; Komisi Eropa, nomor hibah 101080249; Komite Koordinasi Penelitian Kanada New Frontiers in Research Fund, nomor hibah NFRFG-2022-00033dan dari Pemerintah Kanada, Canada First Research Excellence Fund (CFREF) untuk Brain-Heart Interconnectome, nomor hibah CFREF-2022-00007; Beasiswa Postdoctoral CIHR; Yayasan Penelitian Jerman, nomor hibah WO 2385/2-1; Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG, German Research Foundation), nomor hibah WE 1406/16-1, WE 1406/17-1, 418081722, 433158657, 499059538, INST 222/1458-1 FUGG, KU 1587/6-1, KU 1587 /9-1, KU 1587/10-1 dan KU 1587/11-1; “Ministerium für Kultur und Wissenschaft des Landes Nordrhein-Westfalen,” nomor hibah PROFILNRW-2020–107-A; “Der Regierende Bürgermeister von Berlin, Senatskanzlei Wissenschaft und Forschung”; beasiswa postdoctoral dari The Hereditary Disease Foundation (2019-2023); konsorsium yang lebih panjang; program penelitian dan inovasi Horizon 2020 Uni Eropa di bawah EJP RD COFUND-EJP, nomor hibah 825575. Konten sepenuhnya merupakan tanggung jawab penulis dan tidak mewakili pandangan NIH.