Para peneliti mengungkap mekanisme internal mesin molekuler paling rumit dan kompleks dalam biologi manusia.
Para ilmuwan di Pusat Regulasi Genomik (CRG) di Barcelona telah mengembangkan cetak biru komprehensif pertama dari spliceosome manusia, mesin molekuler paling rumit dan rumit yang ditemukan di setiap sel. Pencapaian inovatif ini, yang dibuat selama lebih dari satu dekade, dipublikasikan di jurnal Sains.
Spliceosome mengedit pesan genetik yang ditranskripsi DNAmemungkinkan sel membuat versi protein berbeda dari satu gen. Sebagian besar gen manusia – lebih dari sembilan dari sepuluh – diedit oleh spliceosome. Kesalahan dalam proses ini terkait dengan spektrum penyakit yang luas termasuk sebagian besar jenis kanker, kondisi neurodegeneratif, dan kelainan genetik.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Banyaknya komponen yang terlibat dan kerumitan fungsinya membuat spliceosome tetap menjadi wilayah yang sulit dipahami dan belum dipetakan dalam biologi manusia – hingga saat ini.
Cetak biru tersebut mengungkapkan bahwa masing-masing komponen spliceosome jauh lebih terspesialisasi daripada yang diperkirakan sebelumnya. Banyak dari komponen ini belum pernah dipertimbangkan untuk pengembangan obat sebelumnya karena fungsi khususnya tidak diketahui. Penemuan ini dapat membuka pengobatan baru yang lebih efektif dan memiliki lebih sedikit efek samping.
“Lapisan kompleksitas yang kami temukan sungguh menakjubkan. Kami biasa mengkonsep spliceosome sebagai mesin potong dan tempel yang monoton namun penting. Kita sekarang melihatnya sebagai kumpulan dari banyak pahat fleksibel berbeda yang memungkinkan sel untuk membentuk pesan genetik dengan tingkat presisi yang setara dengan para grandmaster pemahat marmer dari zaman kuno. Dengan mengetahui secara pasti fungsi masing-masing bagian, kita dapat menemukan sudut pandang baru untuk mengatasi spektrum penyakit yang luas,” kata Profesor Riset ICREA Juan Valcárcel, penulis utama studi ini dan peneliti di CRG.
Mesin molekuler paling kompleks dalam biologi manusia
Setiap sel dalam tubuh manusia bergantung pada instruksi yang tepat dari DNA agar berfungsi dengan benar. Instruksi ini ditranskripsikan ke dalam RNAyang kemudian menjalani proses pengeditan penting yang disebut splicing. Selama penyambungan, segmen RNA non-pengkode dihilangkan, dan rangkaian pengkode yang tersisa dijahit bersama untuk membentuk cetakan atau resep untuk produksi protein.
Meskipun manusia memiliki sekitar 20.000 gen penyandi protein, penyambungan memungkinkan produksi setidaknya lima kali lebih banyak protein, dengan beberapa perkiraan menunjukkan bahwa manusia dapat menciptakan lebih dari 100.000 protein unik.
Spliceosome adalah kumpulan 150 protein berbeda dan lima molekul RNA kecil yang mengatur proses pengeditan, namun hingga saat ini, peran spesifik dari berbagai komponennya belum sepenuhnya dipahami. Tim di CRG mengubah ekspresi 305 gen terkait spliceosome dalam sel kanker manusia satu per satu, mengamati efek penyambungan di seluruh genom.
Pekerjaan mereka mengungkapkan bahwa berbagai komponen spliceosome memiliki fungsi pengaturan yang unik. Yang terpenting, mereka menemukan bahwa protein di dalam inti spliceosome tidak hanya berfungsi sebagai pekerja pendukung, namun juga memiliki pekerjaan yang sangat terspesialisasi dalam menentukan bagaimana pesan genetik diproses, dan pada akhirnya, mempengaruhi keragaman protein manusia.
Misalnya, satu komponen memilih segmen RNA mana yang dihilangkan. Komponen lain memastikan pemotongan dilakukan di tempat yang tepat dalam urutan RNA, sementara komponen lain berperilaku seperti pendamping atau penjaga keamanan, menjaga komponen lain agar tidak bertindak terlalu dini dan merusak templat sebelum selesai.
Para penulis penelitian membandingkan penemuan mereka dengan set pasca-produksi yang sibuk di film atau televisi, di mana pesan-pesan genetik yang ditranskripsi dari DNA dirangkai seperti rekaman mentah.
“Ada lusinan editor yang mempelajari materi dan mengambil keputusan cepat apakah sebuah adegan akan masuk dalam potongan akhir. Ini adalah tingkat spesialisasi molekuler yang menakjubkan pada skala produksi besar Hollywood, namun ada perubahan yang tidak terduga. Salah satu kontributor dapat turun tangan, mengambil alih, dan menentukan arah. Alih-alih produksinya berantakan, dinamika ini menghasilkan versi film yang berbeda. Ini adalah tingkat demokratisasi yang mengejutkan yang tidak kami duga sebelumnya,” kata Dr. Malgorzata Rogalska, salah satu penulis studi tersebut.
'Tumit Achilles' Kanker
Salah satu temuan paling signifikan dalam penelitian ini adalah bahwa spliceosome sangat saling berhubungan, sehingga mengganggu satu komponen dapat menimbulkan efek riak yang luas di seluruh jaringan.
Misalnya, penelitian ini memanipulasi komponen spliceosome SF3B1, yang diketahui bermutasi pada banyak jenis kanker termasuk melanoma, leukemia, dan kanker payudara. Penyakit ini juga merupakan target obat antikanker, meskipun mekanisme kerjanya masih belum jelas – hingga saat ini.
Studi ini menemukan bahwa perubahan ekspresi SF3B1 dalam sel kanker memicu serangkaian peristiwa yang mempengaruhi sepertiga dari keseluruhan jaringan penyambungan sel, menyebabkan reaksi kegagalan berantai yang membebani kemampuan sel untuk mendorong pertumbuhan.
Temuan ini menjanjikan karena terapi tradisional, misalnya yang menargetkan mutasi pada DNA, seringkali menyebabkan sel kanker menjadi resisten. Salah satu cara kanker beradaptasi adalah dengan memperbarui mesin penyambungnya. Penyambungan yang ditargetkan dapat mendorong sel-sel yang sakit melewati titik kritis yang tidak dapat dikompensasi, sehingga menyebabkan kehancuran sel-sel tersebut.
“Sel kanker mengalami begitu banyak perubahan pada spliceosome sehingga mereka sudah berada pada batas yang masuk akal secara biologis. Ketergantungan mereka pada jaringan penyambungan yang sangat saling berhubungan merupakan kelemahan potensial yang dapat kita manfaatkan untuk merancang terapi baru, dan cetak biru kami menawarkan cara untuk menemukan kerentanan ini” kata Dr. Valcárcel.
“Penelitian perintis ini menjelaskan interaksi kompleks antara komponen spliceosome, mengungkap wawasan tentang fungsi mekanistik dan regulasinya. Temuan ini tidak hanya meningkatkan pemahaman kita tentang fungsi spliceosome tetapi juga membuka peluang potensial untuk menargetkan pemrosesan RNA untuk intervensi terapeutik pada penyakit yang terkait dengan disregulasi penyambungan” kata Dom Reynolds, CSO di Remix Therapeutics, sebuah perusahaan bioteknologi tahap klinis di Massachusetts yang berkolaborasi dengan CRG di ruang kerja.
Membawa perawatan penyambungan ke dalam arus utama
Selain kanker, masih banyak penyakit lain yang disebabkan oleh kesalahan molekul RNA akibat kesalahan penyambungan. Dengan peta spliceosome yang terperinci, yang telah dipublikasikan oleh penulis penelitian, para peneliti kini dapat membantu menentukan dengan tepat di mana kesalahan penyambungan terjadi pada sel pasien.
“Kami ingin ini menjadi sumber daya yang berharga bagi komunitas riset,” kata Dr. Valcárcel. “Obat yang memperbaiki kesalahan penyambungan telah merevolusi pengobatan kelainan langka seperti atrofi otot tulang belakang. Cetak biru ini dapat memperluas keberhasilan tersebut pada penyakit lain dan menjadikan pengobatan ini sebagai pengobatan yang umum,” tambahnya.
“Perawatan penyambungan saat ini difokuskan pada penyakit langka, namun penyakit tersebut hanyalah puncak gunung es. Kita sedang memasuki era di mana kita dapat mengatasi penyakit pada tingkat transkripsional, menciptakan obat-obatan yang dapat memodifikasi penyakit, bukan sekadar mengatasi gejalanya. Cetak biru yang kami kembangkan membuka jalan bagi pendekatan terapeutik yang sepenuhnya baru. Ini hanya masalah waktu saja,” simpul Dr. Rogalska.
Referensi: “Jaringan penyambungan seluruh transkriptome mengungkapkan fungsi pengaturan khusus dari spliceosome inti” oleh Malgorzata E. Rogalska, Estefania Mancini, Sophie Bonnal, André Gohr, Bryan M. Dunyak, Niccolò Arecco, Peter G. Smith, Frédéric H. Vaillancourt dan Juan Valcárcel, 31 Oktober 2024, Sains.
DOI: 10.1126/science.adn8105
RakyatPos.ID Network
