Polimer yang direkayasa mengganggu interaksi protein untuk melindungi kesehatan sel dalam penelitian pada tikus.
Peneliti di Universitas Barat Laut dan Case Western Reserve University telah mengembangkan pengobatan berbasis polimer pertama untuk penyakit Huntington, suatu kondisi progresif dan tidak dapat disembuhkan yang menyebabkan kerusakan sel saraf di otak.
Penderita penyakit Huntington mengalami mutasi genetik yang memicu protein gagal melipat dan menggumpal di otak. Gumpalan ini mengganggu fungsi sel dan akhirnya menyebabkan kematian sel. Seiring berkembangnya penyakit, pasien kehilangan kemampuan untuk berbicara, berjalan, menelan, dan berkonsentrasi. Kebanyakan pasien meninggal dalam waktu 10 hingga 20 tahun setelah gejala pertama kali muncul.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Perawatan baru ini memanfaatkan polimer sikat peptida, yang bertindak sebagai pelindung untuk mencegah protein mengikat satu sama lain. Dalam penelitian pada tikus, pengobatan tersebut berhasil menyelamatkan neuron untuk membalikkan gejala. Tikus yang diobati juga tidak mengalami efek samping yang signifikan, sehingga menegaskan bahwa terapi tersebut tidak beracun dan dapat ditoleransi dengan baik.
Meskipun pengobatan tersebut memerlukan pengujian lebih lanjut, para peneliti membayangkan pengobatan tersebut suatu hari nanti berpotensi diberikan sebagai suntikan sekali seminggu untuk menunda timbulnya penyakit atau mengurangi gejala pada pasien dengan mutasi genetik.
Studi ini akan dipublikasikan pada Jumat (1 November), di jurnal Kemajuan Ilmu Pengetahuan.
“Penyakit Huntington adalah penyakit yang mengerikan dan berbahaya,” kata Nathan Gianneschi dari Northwestern, yang memimpin pengembangan terapi polimer. “Jika Anda mengalami mutasi genetik ini, Anda akan terkena penyakit Huntington. Ini tidak bisa dihindari; tidak ada jalan keluar. Tidak ada pengobatan nyata untuk menghentikan atau membalikkan penyakit ini, dan tidak ada obatnya. Pasien-pasien ini sangat membutuhkan pertolongan. Jadi, kami mulai memikirkan cara baru untuk mengatasi penyakit ini. Protein yang gagal melipat berinteraksi dan berkumpul. Kami telah mengembangkan polimer yang dapat melawan interaksi tersebut.”
Gianneschi adalah Profesor Kimia Jacob dan Rosaline Cohn di Sekolah Tinggi Seni dan Sains Weinberg Northwestern dan profesor ilmu dan teknik material serta teknik biomedis di Sekolah Teknik McCormick Northwestern serta Farmakologi di Sekolah Kedokteran Feinberg. Ia juga merupakan anggota Institut Internasional Nanoteknologi. Gianneschi memimpin penelitian bersama Xin Qi, Profesor Ilmu Otak Jeanette M. dan Joseph S. Silber dan salah satu direktur Pusat Penelitian dan Terapi Mitokondria, di Case Western Reserve University.
Peptida yang menjanjikan
Studi baru ini melanjutkan penelitian sebelumnya dari laboratorium Qi di Case Western Reserve. Pada tahun 2016, Qi dan timnya mengidentifikasi protein (protein yang mengandung valosin atau VCP) yang berikatan secara tidak normal dengan protein mutan Huntington, sehingga menyebabkan agregat protein. Agregat ini terakumulasi dalam mitokondria sel, sebuah organel yang menghasilkan energi yang dibutuhkan untuk menggerakkan reaksi biokimia sel. Tanpa mitokondria yang berfungsi, sel-sel menjadi tidak berfungsi dan kemudian hancur dengan sendirinya.
Sebagai bagian dari penelitian tersebut, Qi juga menemukan peptida alami yang mengganggu interaksi antara VCP dan protein mutan Huntington. Dalam sel yang terpapar peptida, baik VCP maupun protein mutan Huntington terikat pada peptida, bukan satu sama lain.
“Tim Qi mengidentifikasi peptida yang berasal dari protein mutan itu sendiri dan pada dasarnya mengontrol antarmuka protein-protein,” kata Gianneschi. “Peptida itu menghambat kematian mitokondria, jadi ini menunjukkan harapan.”
Memisahkan protein seperti Velcro
Namun peptida itu sendiri menghadapi beberapa keterbatasan. Karena mudah dipecah oleh enzim, peptida memiliki umur yang pendek di dalam tubuh dan seringkali mengalami kesulitan memasuki sel secara efektif. Agar peptida dapat menghambat penyakit Huntington, peptida harus melewati sawar darah-otak dalam jumlah yang cukup besar untuk mencegah agregasi protein skala besar.
“Peptida ini memiliki dampak yang sangat kecil terhadap antarmuka protein,” kata Gianneschi. “Proteinnya menempel satu sama lain seperti Velcro. Dalam analogi ini, satu protein memiliki kait dan protein lainnya memiliki simpul. Peptida itu sendiri seperti mencoba melepaskan sepetak Velcro dengan menarik satu kait dan simpul pada satu waktu. Pada saat Anda mencapai bagian bawah tambalan, bagian atas telah menyatu kembali dan tersegel kembali. Kami membutuhkan sesuatu yang cukup besar untuk mengganggu keseluruhan antarmuka.”
Untuk mengatasi kendala ini, Gianneschi dan timnya mengembangkan polimer biokompatibel yang menampilkan banyak salinan peptida aktif. Struktur baru ini memiliki tulang punggung polimer dengan peptida yang menempel seperti cabang. Strukturnya tidak hanya melindungi peptida dari enzim yang merusak, tetapi juga membantu mereka melewati sawar darah-otak dan memasuki sel.
Hasil percobaan
Dalam percobaan di laboratorium, Gianneschi dan timnya menyuntikkan polimer mirip protein ke model tikus penyakit Huntington. Polimer bertahan di dalam tubuh 2.000 kali lebih lama dibandingkan peptida tradisional. Dalam pemeriksaan biokimia dan neuropatologi, para peneliti menemukan pengobatan tersebut mencegah fragmentasi mitokondria untuk menjaga kesehatan sel-sel otak. Menurut Gianneschi, tikus yang mengidap penyakit Huntington juga hidup lebih lama dan berperilaku lebih seperti tikus normal.
“Dalam sebuah penelitian, tikus diperiksa dalam uji lapangan terbuka,” kata Gianneschi. “Pada hewan yang mengidap penyakit Huntington, ketika penyakitnya berkembang, mereka tetap berada di tepi kotak. Sedangkan hewan normal berjalan bolak-balik menjelajahi ruang angkasa. Hewan yang diobati dengan penyakit Huntington mulai melakukan hal yang sama. Sungguh menarik ketika Anda melihat hewan berperilaku lebih normal dibandingkan sebaliknya.”
Selanjutnya, Gianneschi akan terus mengoptimalkan polimer tersebut, dengan rencana untuk mengeksplorasi penggunaannya pada penyakit neurodegeneratif lainnya.
“Teman masa kecil saya didiagnosis mengidap penyakit Huntington pada usia 18 tahun melalui tes genetik,” kata Gianneschi. “Dia sekarang berada di fasilitas tempat tinggal berbantuan karena dia membutuhkan perawatan penuh waktu 24 jam. Saya tetap termotivasi tinggi – baik secara pribadi maupun ilmiah – untuk terus menempuh jalur ini.”
Referensi: “Polimer proteinomimetik memblokir kerusakan mitokondria, menyelamatkan neuron Huntington, dan memperlambat timbulnya neuropatologi in vivo” oleh Wonmin Choi, Mara Fattah, Yutong Shang, Matthew P. Thompson, Kendal P. Carrow, Di Hu, Zunren Liu, Michael J. Avram, Keith Bailey, Atau Berger, Xin Qi dan Nathan C. Gianneschi, 1 November 2024, Kemajuan Ilmu Pengetahuan.
DOI: 10.1126/sciadv.ado8307
Penelitian ini didukung oleh hibah dari International Institute of Nanotechnology Convergence Science Medicine Institute, Institut Kesehatan Nasional (nomor penghargaan 1F31AG076334, R01AG065240, R01NS115903, R01AG076051 dan RF1AG074346.)
RakyatPos.ID Network
