Peneliti MSK menemukan bahwa aktivasi kronis sistem kekebalan tubuh bawaan karena masalah pada kompleks Mre11 dapat menyebabkan kanker, sehingga menyoroti target terapi baru.
Selain bertahan melawan patogen, sistem kekebalan bawaan tubuh memainkan peran yang mengejutkan dalam menjaga stabilitas genom – sebuah fungsi yang memiliki implikasi signifikan terhadap perkembangan kanker, seperti yang diungkapkan oleh para peneliti di Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK).
Dalam makalah baru-baru ini, para ilmuwan di laboratorium ahli biologi molekuler John Petrini, PhD, menunjukkan bahwa sinyal imun bawaan memainkan peran penting dalam menjaga stabilitas genom selama DNA replikasi. Lebih lanjut, para peneliti menunjukkan bahwa aktivasi kronis jalur kekebalan ini dapat berkontribusi terhadap perkembangan tumor pada model tikus yang menderita kanker payudara.
ADVERTISEMENT
SCROLL TO RESUME CONTENT
Temuan ini tidak hanya menambah wawasan penting terhadap pemahaman kita tentang biologi dasar manusia, kata Dr. Petrini, tetapi juga dapat memberikan pencerahan baru tentang permulaan tumor dan menghadirkan peluang potensial untuk terapi baru.
“Organisme hidup telah mengembangkan jalur kompleks untuk merasakan, memberi sinyal, dan memperbaiki DNA yang rusak,” katanya. “Di sini kami mempelajari hal-hal baru tentang peran sistem kekebalan bawaan dalam merespons kerusakan tersebut – baik dalam konteks kanker dan juga kesehatan manusia secara umum.”
Bagaimana Aktivasi Kronis Sistem Kekebalan Tubuh Bawaan Dapat Menyebabkan Kanker
Makalah terbaru, dipimpin oleh penulis pertama Hexiao Wang, PhD, seorang rekan postdoctoral di Petrini Lab, dan diterbitkan di Gen & Perkembanganmengungkapkan hubungan antara sinyal kekebalan bawaan dan perkembangan tumor di jaringan payudara. Dan, kata Dr. Petrini, data menunjukkan bahwa ketika ketidakstabilan muncul dalam genom, aktivasi kronis sistem kekebalan bawaan dapat sangat meningkatkan kemungkinan berkembangnya kanker.
Studi ini berfokus pada kompleks protein yang disebut kompleks Mre11, yang memainkan peran penting dalam menjaga stabilitas genom dengan merasakan dan memperbaiki kerusakan untai ganda pada DNA.
Untuk mempelajari bagaimana masalah pada kompleks Mre11 dapat menyebabkan kanker, tim memanipulasi salinan protein dalam organoid jaringan susu (miniatur model organ yang dikembangkan di laboratorium) dan kemudian menanamkannya ke hewan laboratorium.
Ketika onkogen (gen yang diketahui mendorong kanker) diaktifkan pada tikus ini, tumor muncul sekitar 40%, dibandingkan dengan sekitar 5% pada tikus normal. Dan tumor pada tikus dengan organoid mutan Mre11 sangat agresif.
Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa mutan Mre11 menyebabkan aktivasi gen yang distimulasi interferon (ISGs) lebih tinggi. Interferon adalah molekul pemberi sinyal yang dilepaskan oleh sel sebagai respons terhadap infeksi virus, respons imun, dan pemicu stres seluler lainnya.
Mereka juga menemukan bahwa pengemasan DNA yang biasanya dikontrol dengan ketat tidak dapat diakses dengan benar di organoid ini sehingga lebih besar kemungkinan gen akan terekspresikan, padahal gen tersebut tidak dapat diakses untuk transkripsi.
“Kami sebenarnya melihat perbedaan ekspresi lebih dari 5.600 gen antara dua kelompok tikus yang berbeda,” kata Dr. Petrini.
Dan yang mengejutkan, efek besar ini bergantung pada sensor kekebalan yang disebut IFI205.
Ketika organoid tersebut dimanipulasi lebih lanjut sehingga tidak memiliki IFI205, kemasan DNA kembali hampir normal, dan tikus tersebut mengembangkan kanker pada tingkat yang pada dasarnya sama dengan tikus normal.
“Jadi apa yang kami pelajari adalah bahwa masalah Mre11 – yang dapat diwariskan atau berkembang selama hidup seperti mutasi lainnya – dapat menciptakan lingkungan di mana aktivasi onkogen lebih mungkin menyebabkan kanker,” kata Dr. Petrini. “Dan kunci utama dari rangkaian ini adalah sensor kekebalan bawaan, IFI205, yang mendeteksi adanya masalah dan mulai mengirimkan sinyal alarm. Dengan kata lain, ketika masalah dengan Mre11 terjadi, aktivasi kronis dari sinyal kekebalan bawaan ini dapat berkontribusi secara signifikan terhadap perkembangan kanker.”
Pemahaman Baru Dapat Membuka Jalan untuk Perawatan di Masa Depan
Penelitian ini didasarkan pada penelitian sebelumnya, yang dipimpin oleh Christopher Wardlaw, PhD, mantan ilmuwan senior di Lab Petrini, yang muncul di Komunikasi Alam.
Studi tersebut berfokus pada peran kompleks Mre11 dalam menjaga integritas genom. Ditemukan bahwa ketika kompleks Mre11 tidak aktif atau kekurangan, hal ini mengakibatkan akumulasi DNA dalam sitoplasma sel dan aktivasi sinyal imun bawaan. Penelitian ini terutama mengamati keterlibatan ISG15, protein yang dibuat oleh gen perangsang interferon, dalam melindungi terhadap stres replikasi dan meningkatkan stabilitas genom.
“Bersama-sama, penelitian ini memberikan pencerahan baru tentang bagaimana kompleks Mre11 bekerja untuk melindungi genom ketika sel bereplikasi, dan bagaimana, jika tidak bekerja dengan baik, hal itu dapat memicu sistem kekebalan bawaan yang dapat memicu kanker,” kata Dr. Petrini. .
Dengan menyoroti hubungan antara sistem dan proses yang kompleks ini, para peneliti berharap dapat mengidentifikasi strategi baru untuk mencegah atau mengobati kanker, tambahnya, seperti menemukan cara untuk menghentikan peningkatan aksesibilitas DNA ketika Mre11 tidak berfungsi dengan baik.
Referensi: “Transkripsi gen yang distimulasi interferon kronis mendorong kanker payudara yang diinduksi onkogen” oleh Hexiao Wang, Claudia Canasto-Chibuque, Jun Hyun Kim, Marcel Hohl, Christina Leslie, Jorge S. Reis-Filho dan John HJ Petrini, 1 Oktober 2024, Gen & Perkembangan.
DOI: 10.1101/gad.351455.123
Penelitian ini didukung oleh Institut Kesehatan Nasional (GM59413, R35GM136278, P30CA008748) dan Pusat Program Beasiswa Imuno-Onkologi Eksperimental MSK.
RakyatPos.ID Network
